肿瘤化学治疗最大障碍之一是肿瘤细胞对药物的耐受性。有些肿瘤,如大肠癌细胞对药物存在固有的抗药性(Intrinsic resistance; constitutive resistance)亦称原发性耐药,在治疗开始时就表现出对药物的高度耐受;另一些肿瘤,如乳腺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤等,化疗开始时有效,久用则产生抗药,出现获得性抗药性(Acquired resistance)亦称继发性耐药。原发性耐药和继发性耐药区别是:原发性耐药是未接触药物就已存在的,继发性耐药是接触药物后才产生的。多药耐药性(multidrug resistance,MDR)是肿瘤细胞长期接触某一化疗药物,不仅对此种化疗药物产生耐药,而且对其它结构和功能不同的多种药物产生交叉耐药性。早在1970年Biedle与Riehm就发现P388白血病细胞及中国地鼠肺细胞对ACTD产生抗药性,同时对结构与作用机理不同的抗肿瘤药物如:VCR、VLB、MMC、DNR及MTX等也产生交叉抗药性。多药耐药的机制耐药性机制相当复杂,目前发现以下一个或多个机制改变,肿瘤细胞就会产生抗药性。(1)药物的转运或摄取障碍;(2)药物的活化障碍;(3)靶酶质和量的改变;(4)增加利用内替的代谢途径;(5)分解酶增加;(6)修复机制增加;(7)由于特殊的膜蛋白增加,而使细胞排出药物增多;(8)DNA链间或链内交联减少;(9)激素受体减少或功能丧失;等。一般的耐药性是指对一种抗癌药耐药,可能对结构和功能相似的药物产生交叉耐药性,而对非同类型的药物仍敏感;而多药耐药性(MDR)是指对一种抗癌药耐药,对非同类型的结构和功能机制不同的药物产生耐药。现已发现MDR的形成机制:1、多药耐药基因(MDR1)及其所编码的细胞膜P-gp(P-糖蛋白,P-glycoprotein)表达增加(P170依赖的MDR,亦称Pgp-MDR)。2、谷胱甘肽(GSH)转移酶(GST)活性增强。3、TopoⅡ含量减少或性质改变。(atypical MDR,at-MDR,非典型的多药耐药)4、DNA修复能力增强。5、蛋白激酶(PKC)活性表达增加。6、多药耐药相关蛋白(Multidrug resistance associated protein,MRP)表达增加。(P190蛋白)MDR1与MRP及其产物的异同点项目MDR1MRP染色体定位mRNA大小蛋白质分子量氨基酸数目蛋白结构蛋白功能耐药谱耐药谱高表达组织介导的多药耐药肿瘤7号q31,q214.5Kb170kd1280两个同源部分,角部分由6个跨膜区和一个ATP结合位点组成。药物外输出泵ADM、VP16、VCR、DACT、MTXTaxol、Vm26、DNR肾上腺、肾、结肠、空肠、肝脏、睾丸、毛细血管内皮、胎盘滋养层细胞白血病、多发性骨髓瘤、肝癌、结肠癌、肾癌、子宫癌、脑瘤、睾丸肿瘤。肺癌低表达,胃癌?16号p13.17.8—8.2Kb190Kd1522含ATP结合位点药物外输出泵ADM、VP16、VCR、VM26肺、睾丸、胎盘、脑、外周血单个核细胞、肾、唾液腺、子宫、肝、脾白血病、多发性骨髓瘤、胃癌、食管癌、乳癌,小细胞肺癌、非小细胞肺癌、纤维肉瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌等不同机制的多药耐药谱Pgp-MDR药物 VCR、VLB、VDS、DACT、DNR、ADM、MTX、Vp16、 VM-26、Taxol、CPT11? /CTX、PDD、CBP.At-MDR药物 Vp16、VM-26、MMC、HCPT、ADM、m-AMSA 5-FU、VLB? /VCR、VDS.Mixed-MDR药物 ADM、Vp-16、VM-26、GSH/GST相关的MDR药物 CTX、IFO、HN2、BCNU、MEL(L-PAM)、PCB、 ADM、PDD、VLB、MMC.DNA修复增加相关的MDR药物 HN2、CLB、BCNU、CCNU、Arac-C、 PDD、CBP.PKC相关的MDR药物 ADM、VCR、DACT、5-FUMRP相关的MDR药物 ADM、Vp16、Vm-26、VCR、VLB、VDS. 多药耐药的克服途径 逆转MDR的药物称为多药耐药修饰剂RM(resistance modifer)或MDR逆转剂。体外有效的MDR逆转剂(RM)分类及体外有效浓度如下:1、钙通道阻滞剂 维拉帕米(6.6~10.0μM) 硝苯地平(3.0μM) 尼卡地平(3.0μM) 尼莫地平(35μM)2、心血管药 潘生丁(10μM) 奎尼丁(10μM) 胺碘达隆3、激素类 他莫昔芬(3.0μM) 黄体酮(2.0μM) 甲地孕酮(5.0μM)4、抗生素类 红霉素(650μM) cefaperazone(1μM) STZ(链霉素) 阿非迪霉素(aphidicolin)5、环孢菌素类 环孢菌素A(1-μg/ml) SDZPSC-833(0.026μM)6、钙调蛋白拮抗剂 三氟拉嗪(3.3~4μM) Fluphenazine(3.0μM)7、抗疟药 阿的平(5.0μM) 奎宁(4~6μM)8、PKC抑制剂 CGP41251、NA-382、K-252a、calphostinC, H-7.9、GSH/GST抑制剂 BSO(丁硫氨酸亚砜胺) EA(利尿酸)10、表面活性剂 吐温80等11、Pgp单抗 MRK1612、细胞因子 NK、IL-213、其它 维甲酸类 三环抗抑郁剂注:( )内数据为体外有效浓度。一、 钙通道阻滞剂异博定Ver (VPL)实验和临床结果均发现有多药耐药的逆转作用。Salmon 报道VAD+Ver (VCR、ADM、DXM、Ver) 方案,Ver 15~45mg/kg iv gtt qd×4治疗耐药骨髓瘤22例,CR+PR23%(Pgp阳性者10例)。其机制可能为1、与Pgp竟争结合以增加细胞内药物积聚与潴留。2、增加瘤细胞对药物的摄取。3、抑制PKC活性。4、通过增加抗癌药与肿瘤细胞内作用部位间的亲和性而发挥增敏作用。5、通过改变化疗药的亚细胞分布来发挥逆转作用。6、降低MDR基因的mRNA水平,从转录水平抑制Pgp的表达。7、逆转MRP机制。毒副反应有心力衰竭、低血压及心律不齐,右旋Ver心血管毒性是消旋Ver的1/10,而Niguldipine只有1/45。Miller采用右旋Ver+CHOP(CTX、ADM、VCR、DXM、Ver)治疗难治型耐药NHL18例,结果CR 5例,MST242天。 二、环孢菌素类 Sonneveld采用 VAD+CsA(VCR、ADM、DXM、CsA)治疗耐药多发性骨髓瘤21例,结果CR58% (Pgp阳性者);List报道DNR+CsA治疗高危急性髓性白血病20例,CR62% ,CR+PR69%。报道晚期耐药肿瘤用Vp16+CsA方案,CsA5~6mg/kg/d iv gtt gd×5,31例 CR+PR 4%。另57例(113疗程)结果 CR 4%,对照组无CR、PR。环孢菌素(cyclospcrine)目前已分离到25种以上的同系物。命名CsA~CsZ,其中,CsA,C,G,B3-243,PSC833具有逆转耐药的作用。PSC833是CsD的结构类似物,是迄今为止化疗增敏作最强的RM,比CsA强5~20倍,比R-Ver强10倍,而且既无CsA的免疫抑制及肾毒性,又无Ver的心肌毒性,成为目前最有前途的RM。最近发现的RM强弱序列为:PSC833>CsA>三苯氧胺>乙胺碘肤酮>Ver>奎尼丁>阿的平>B3-243。 现已证明:PSC833在体内外对VCR、VLB、ADM、DNR、MMC、Taxol、PDD有RM作用,但在肾癌、肾上腺皮质肿瘤中对ADM、VCR无RM作用。毒副反应可能有:低血压、低血镁、头痛、眩晕、胆红质及肌酐升高,等。 Cs类药物逆转耐药的机理不完全清楚。1、比较公认的P170-MDR学说:多数学者认为Cs类药物是一种高度亲脂类药物,它与抗癌药竟争P170的结合位点,从而抑制其跨膜泵作用,使抗癌药的外排降低,提高细胞内抗癌药浓度而逆转耐药。2、抑制基因表达学说:Cs类药可通过抑制耐药细胞C-fos基因、C-H-ras基因的表达而逆转耐药。3、增强MDR细胞对ADCC作用的敏感性。4、影响细胞膜电生理特性。5、抑制蛋白合成学说认为Cs作用可能与抑制蛋白质合成,使介导耐药的蛋白质失活有关。三、激素类 三苯氧胺(Tamoxifen,TAM) 其逆转机制:1、减少肿瘤细胞的流动性2、PKC抑制3、竟争性与雌激素受体结合。其毒副反应包括肝损害、网膜炎可能。TAM推荐剂量
美国FDA11月25日批准了第一代tyrosine receptor kinase抑制剂 (TRK) 用于治疗NTRK (neurotrophic receptor tyrosine kinase)基因融合且无其他有效治疗方法的肿瘤,引起轰动! 非专业人士的文章很多都是标题党!错误概念较多,最严重的就是说达到75%的治愈率!其实75%只是完全缓解率加上部分缓解率!不是治愈率!而且医学上的缓解期只要达到持续4周以上就算有效了! 言归正传,当然了,这是FDA第二次批准基于某种特定基因突变而非某种特定肿瘤的抗癌药物!今后我们会看到越来越多的靶向药物,只认基因而不再认传统某种具体疾病了! 此次批准上市的药物叫:larotrectinib (商品名:Vitrakvi) 是根据其临床试验结果,显示其总体治疗有效率 (ORR) 及其反应持续时间结果:总有效率75%,其中22%完全反应率、53% 的部分反应率。 NTRK基因融合是基因突变导致整体性活化TRK融合蛋白,其可为肿瘤源性蛋白和促进肿瘤细胞增殖和存活,可见于成人和儿童多种实体肿瘤,诸如:甲状腺、肺、黑色素瘤等(可见:Larotrectinib shows 93% response rate in pediatric cancer trial)。 患者应该使用基因检测,通过基因分析,如果寻找到TRK融合基因,才能使用该药! 江苏省肿瘤医院内科洪专教授在今年早些时候曾介绍道:TRK是一个小众基因,实体肿瘤也只有1%的阳性率,也就是说99%的人目前还不适用呦!洪专教授认为:使用该药的患者应选择那些肿瘤细胞存在NTRK融合的优势人群,临床其可采用血液NGS基因分析或FISH检测基因确定! Dr. David Hyman,纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心主持这项临床研究的负责人介绍道:"FDA批准larotrectinib临床应用标志着一个新的里程碑:根据NTRK基因融合突变——一个罕见的癌症驱使因子。我亲眼目睹其用于治疗,特定患者无论其肿瘤类型或年龄、出现反应的第一手有价值的资料"。 当然需要注意,larotrectinib临床显示其具有潜在神经毒性、肝毒性以及胎儿毒性副作用。大约20%的患者在临床实验中出现不同程度的低度副作用反应,如:贫血、恶心、眩晕、便秘、腹泻及呕吐。 最后再一次提醒大家:患者应该使用多基因检测,通过基因分析,如果寻找到TRK融合基因,才能使用该药! (来源:www.bayer.us/en/newsroom/press-releases/article/?id=123256 ) 最后附上洪专教授2018年3月的TRK科普文章: TRK基因与肿瘤 江苏省肿瘤医院内科 洪专教授 2018-03-02 TRK基因,全名原肌球蛋白受体激酶,包含NTRK1、2、3三种基因类型,能够编码高亲和力的神经生长因子受体(TRKA,B,C蛋白)。该基因与其他类基因的异常融合(如MRRIP-NTRK1 、CD74-NTRK1)都可以导致结构性的 TRK 激酶活性的改变,从而发挥癌基因的作用。其在很多肿瘤中都有检出率。如在纤维肉瘤中几乎都带有TRK基因的融合,常见癌种肺癌、结直肠癌发病率在1%左右,且跨越成人及儿童。真正达到了"广谱"。 2017年6月美国ASCO会上的LBA2501临床试验展示了一种新型抗癌新药larotrectinib(LOXO101)治疗13种癌种的临床数据,纳入试验的唯一要求是具有TRK基因的融合,治疗有效率76%,且疗效持续时间长久,开始治疗后79%的患者缓解可持续12个月。 入组试验患者癌种:唾液腺癌 (salivary):12 位,肉瘤癌 (sarcoma):10位,婴儿纤维肉瘤癌 (infantile fibrosarcoma):7 位,肺癌(lung):5 位,甲状腺癌(thyroid):5 位,结肠癌(colon): 4 位,黑色素瘤(melanoma):4位,胆管癌(cholangio):2 位,肠胃癌(GIST) :2 位,其它:4 位。 疗效如何? 一般我们研发的针对某一基因的靶向药物很难在不同的癌种中同时都获得很好的临床疗效。而针对TRK的larotrectinib则具有一网打尽的趋势,在纳入的55例所有癌种的患者中总体有效率ORR达到78%,完全缓解率CR达到13%,部分缓解PR达到64%。这类患者的肿瘤缩小都>30%。只有11%的患者出现进展。疗效持续时间超过6个月的高达91%。而且该药的安全性极高,主要的不良反应包括疲劳(30%)、头晕(28%)和恶心(28%),轻度耐受性很好。患者肿瘤缩小或增长的幅度,绝大多数有效的患者肿瘤缩小非常明显。13%的患者出现肿瘤的完全消失。且疗效在不同年龄中都有,试验中包含12例儿童患者,最小的只有4岁,但依然获得了较高的临床缓解。 此外,无论融合基因NTK1,无论何种融合方式,larotrectinib的疗效都稳稳地拿下,通吃TRK基因。 Larotrectinib临床研究的多重意义 两点:1.以篮子式治疗方式(即TRK融合的肿瘤都涵盖)临床试验开展成功。与ASCO前免疫药物KEYTRUDA获批MSI-H泛癌种适应症相近,提示临床打破癌种界限针对特异标志物或基因进行筛查治疗,是否也暗示着以特异标志物或基因为导引性治疗格局的逐步开启。2.该药跨越儿童与成人,在儿童治疗领域意义非凡。 另外,在耐药方面,如同ALK一样,larotrectinib的耐药往往是原位的突变,其新型二代药物LOXO-195很好的解决了此类型的耐药。 可惜的是,该药还未上市,计划2018初提交FDA审批申请。 目前同类药物如TP Therapeutics公司的TPX-0005及Ignyte公司的Entrectinib都在积极开展临床试验,为肿瘤患者带来新的治疗希望。 美国时间2月21日在线的新英格兰医学杂志NEJM上公布了传奇抗癌药larotrectinib(LOXO-101)同时进行的三项安全性和有效性研究结果,对于年龄为4个月至76岁的患者,针对17种不同癌症治疗总体应答率为75%! 这无疑是新春过后最振奋人心的重磅好消息!
下午两点开始到晚上七点还在专家门诊,突然闪电划破夜空大雨如期而至! 第二十四位患者,满面笑容进来:洪主任您还记得我吗?我叫陈生富,肺癌纵隔淋巴结转移肺门淋巴结转移,1996年开始您为我治疗了三年就治愈了,后来您说不需要再治疗了,现在我仍然完全健康!您当时还是最年轻的主治医生! 我说您多大了?1955年生人,看起来好像比我还年轻! 后面排队的患者大受鼓舞,我也沉浸在幸福的惬意里,好开心! 一旁第三次复查基因的患者刘俊说:我在超市买东西,遇到一位不认识的大姐,我无意中说到我是晚期肺癌已经没有医院接收了,这位大姐说:你怎么不去找一下江苏省肿瘤医院的洪专呢?现在,洪医生也已经给我用靶向药物很好控制三个多月了!我给党委办公室春节前送了一幅锦旗了! 患者们你一言他一语,欢欢喜喜,完全忘记了专家门诊这个神圣的诊室了! 此时,我的内心深处充满的是无比幸福快乐! 啊,幸福原来就是这样简单! 原来,你所有的付出,未来都有回报! 外边大雨倾盆,风呼呼,但是季节已经是春天了!
洪专 江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师、教授 肺癌基因分型使得非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗发生着日新月异的变化。从 2004年最初发现EGFR基因突变与 EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌尤其肺腺癌疗效相关,到随机对照临床研究中证实TKIs在 EGFR基因突变患者全程治疗中不可或缺的地位。随之,其他基因突变,如ALK基因重排, ROS-1及RET基因融合, Met基因扩增,BRAF, HER2,TRK等基因突变相继被发现,使我们越来越关注这些具有少见突变患者的临床特点及治疗策略,也使得 NSCLC的靶向治疗越来越精准。 EGFR少见突变 虽然NSCLC中 EGFR基因突变最常见,除19号外显子缺失突变和 21号外显子点突变外,其他EGFR基因少见突变类型如 19号外显子插入突变(约占1%), 20号外显子插入突变(约占4%)和 S768I(约占1%), 18号外显子G719X点突变(约占 3%),21号外显子 L861Q突变(约占2%)等总共占到 EGFR基因突变的10%。目前认为少见突变对一代 EGFR-TKI疗效并不理想,部分对二代TKI阿法替尼敏感。 19号外显子插入突变,在NSCLC 中发生率约0.2%,约占所有EGFR 基因突变的1%左右。在He M 等人的研究中,EGFR基因19 号外显子插入突变对吉非替尼和阿法替尼治疗敏感。19号外显子缺失突变通常包含L747 至E749氨基酸序列的缺失,即所谓的"亮氨酸- 精氨酸-谷氨酸"片段,而19 号外显子其他类型的缺失突变并不影响此片段的表达。近来,亚洲一项308例NSCLC 患者的研究表明,无"亮氨酸-精氨酸- 谷氨酸"片段缺失的19号外显子缺失突变患者,相对于经典型19 号外显子缺失突变来说,其RR和PFS 都明显降低。对于20号外显子插入突变而言,临床前试验数据及临床研究结果均表明其对吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感,对第一代 TKI治疗原发耐药,不适合选择EGFR-TKI作为一线治疗。近来随着分子检测技术的发展, EGFR基因常见突变患者中,约30%-40%可同时发现 20号外显子T790M原发突变。 EURTAC研究提示,厄洛替尼对这部分患者仍然有效,PFS 得到延长,甚至其生存期相比仅有敏感突变的人群要更长。故原发性T790M突变患者一线治疗可以选择 TKI。而三代 EGFR TKI 奥希替尼对T790M的选择性更高,临床效果更佳且毒性更小。这进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。 James C-H Yang等人通过结合LUX-Lung 2 , LUX-Lung 3和LUX-Lung 6 的事后分析显示阿法替尼治疗罕见EGFR基因突变的晚期NSCLC 是有活性的,尤其是具有G719X, L861Q 和S768I突变的类型;但是在其他类型突变中活性很低,T790M 新生突变和20号外显子插入突变的病人临床获益很低。这些数据可以帮助那些隐藏有罕见EGFR 基因突变的非小细胞肺癌患者提供临床决策。 Chiu等人及张燕等通过对TKI 治疗EGFR基因少见突变的进展期NSCLC 的回顾性分析报道显示,第1代TKI 治疗EGFR基因某些少见突变类型的NSCLC ,如G719X,S768I ,L861Q也有较好疗效。而对伴G719X/L861Q/S768I 复合突变(两种突变同时存在)的NSCLC来说,一/二代EGFR-TKI 治疗与经典突变者的疗效相当,优于单一少见突变的疗效。对伴T790M和20 号外显子插入突变的NSCLC,一/二代EGFR-TKI 的疗效不佳。其他罕见突变如P723S/V689M/R831H等因突变率低,目前仅有个案报道,且疗效不尽相同。化疗联合 TKI靶向治疗是否对于EGFR基因少见突变的 NSCLC效果优于单一靶向治疗,尚无研究报道。 HER2基因突变 NSCLC中HER2基因突变少见,首次在 2004年被阐述,肺腺癌中发生率仅约1-4%,最常见的是 20号外显子框内插入突变,多见于亚洲不吸烟女性患者[10] .目前尚无获批的治疗HER2突变的药物:泛 Her抑制剂如Afatinib, Dacomitinib, Neratinib等单药疗效欠佳。 HER2抑制剂曲妥珠单抗和其他HER2靶点相关药物如帕妥珠单抗治疗 HER2基因过表达的NSCLC患者,无论单纯抗 HER2靶向治疗还是与化疗联合,均未见到临床获益。2016年 AACR会议报道了首个针对EGFR/HER2 20插入的药物 AP32788,已经进入I/II期临床研究。今年的 ASCO上,一项II期临床研究( MyPathway)提示这抗her- 2单抗(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)联合治疗难治性转移性Her2 改变(包括Her2突变和Her2 基因扩增)的NSCLC患者有效,Her2 突变者19%,Her2 扩增者13%,疗效持续时间分别为 9个月和7个月。另一项 II期临床研究提示抗体偶联药物ADO -trastuzumab emtansine( KADCYLA)治疗18 例Her2的 20外显子突变患者的有效率为33% ,也有一定前景。 BRAF基因突变 BRAF基因是RAF激酶家族的一员,在 NSCLC中多发生于腺癌,约占肿瘤的1-3%,。包括 BRAFV600E基因V600E突变及其它突变,如 L956V,G468A等突变。 2011年,Marchetti等人对 1046例NSCLC中 BRAF基因所占比重及预后作用的大型回顾性分析发现,BRAF基因突变在肺腺癌中占 4.9%,在肺鳞癌中占0.3%。其中, BRAF-V600E突变更为常见(约占56.7%),不同类型突变的特点及治疗有较大差异。 V600E突变多见于女性,与吸烟史无必然关联,且导致的肿瘤侵袭性更强,预后更差,但BRAF 抑制剂治疗有效。相反,非V600E突变只在吸烟者中发现,BRAF 抑制剂治疗无效。前期对研究表明多靶点TKI如索拉非尼治疗BRAF 基因突变的NSCLC并未获得明显疗效。 Vemurafenib是BRAF 基因抑制剂,对BRAF-V600E突变的肺腺癌患者的有效率40% ,中位PFS达7 个月。但遗憾的是Vemurafenib对非BRAFV600E 突变者无效,后续研究终止。此外,基于Vemurafenib+cobimetinib(MEK 抑制剂)对进展期BRAFV600E突变黑色素瘤效果显著,MyPathway 研究方案做出修改,把Vemurafenib+cobimetinib作为BRAFV600E 突变NSCLC患者的药物研究方案之一,这个结果值得期待。另一个针对MAPK 通路(ERK1/2信号通路)的新型靶向药物Ulixertinib 在I期临床研究中也表现出对BRAF 突变的NSCLC效果不错,最长缓解时间达3 年。RAF/MEK双重抑制剂CH5126766 在2017ASCO上公布的治疗KRAS 突变NSCLC数据也比较满意,10 例患者中6例有不同程度肿瘤缩小,3 例达PR,最好一例缩小68% ,最长的PFS2年半。 ALK基因重排 EML4-ALK基因重排2007 年在NSCLC中被首次发现,并很快被确定为肺腺癌驱动基因。其特点是在不吸烟,年轻患者,尤其是粘液性腺癌中发生率较高,但总体上仅占非小细胞肺癌的4%-7% 。由于是先发现基因异常,再研发药物,所以ALK的治疗进展非常迅速。一代ALK 抑制剂克唑替尼以明显的PFS和OS 优势在2011年被美国FDA 批准作为ALK基因融合型NSCLC 的一线治疗方案。此后克唑替尼的多种耐药机制也逐渐明确,如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域(最常见的是 L1196M 突变),ALK 拷贝数增加,以及旁路激活(如 EGFR 和 KRAS 突变)等。这促使了针对克唑替尼耐药的NSCLC 的二代ALK抑制剂的快速发展。色瑞替尼,Alectinib ,Brigatinib等不仅对克唑替尼耐药对患者有较好疗效,在ALK 阳性的NSCLC一线治疗中也有不逊的表现。如色瑞替尼对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR分别为 66% 和 55%。 目前关于ALK抑制剂的最大争议是 ALK抑制剂的使用顺序应该是怎样?克唑替尼应该继续作为为一线治疗,把二代抑制剂留到耐药以后,还是一开始就应该使用更强的ALK抑制剂来获得更好的效果和更长的缓解时间? 2017年ASCO 上的 ALEX研究和J- ALEX研究更新数据似乎已经给出了一致的答案:在未经治疗的ALK阳性 NSCLC中,一 线 Alectinib在疗效和安全性方面显著优于克唑替尼。Alectinib的 PFS达到25.7和 25.6个月,首次超越了两年,而克唑替尼的PFS仅有 10.4和10.2个月。而且 ALEX研究还发现,对无脑转移的患者,Alectinib较克唑替尼能够 4倍降低中枢神经系统转移的发生(1年脑转移发生率分别为 9.4%比41.4%);而即使存在脑转移的患者, Alectinib较克唑替尼能显著延迟脑转移的进展,且Alectinib 表现出更好的安全性,相信被批准为一线治疗指日可待。 其它二代ALK抑制剂也都有治疗脑转移的优势。一项国际多中心开放性 II期ALTA研究显示: Brigatinib应用于既往克唑替尼治疗失败的局部晚期或转移性ALK阳性 NSCLC,其PFS达到 12.9个月,颅内病灶PFS达到 15.6个月。而ensartinib更是表现出对脑转移的 69%缓解率和100%疾病控制率的惊人结果,目前这两个药物都在进行一线对比克唑替尼的 III期临床研究(ALTA-1L和 eXalt3)。 就在二代ALK抑制剂还未尘埃落定的时候,三代 ALK/ROS-1抑制剂Lorlatinib( PF-06463922)已经强势来袭, 药效相较一代 ALK抑制剂而言,拥有更强的血脑屏障通过能力,对克唑替尼耐药的ALK阳性 NSCLC有很好的治疗效果。其最大的优势还在于能够克服所有的继发耐药突变类型。2017 ASCO上报道的一项 I/II期Lorlatinib治疗多个 ALK抑制剂耐药后的研究结果显示出25%- 30%的有效率,如果仅仅是克唑替尼耐药则有57%的有效率。对多种 ALK抑制剂耐药后对脑转移患者仍有40%- 57%的有效率。因此,Lorlatinib与克唑替尼的一线之争( CROWN研究)也同样不可避免。 ROS-1基因融合 ROS-1基因融合在NSCLC 中发生率低,据统计,约占肺癌基因突变的1%左右。ROS-1 基因融合多见于年轻,不吸烟或少吸烟肺癌人群。目前没有专门针对ROS-1融合基因突变的靶向药物,但由于其激酶域与ALK 非常相似,因此克唑替尼治疗有效。2014年Shaw 等人报道PROFILE1001研究中克唑替尼治疗ROS-1 基因重排的NSCLC患者,RR 可达72%,中位PFS19.2 个月,因此 2016年NCCN 批准克唑替尼作为一线治疗标准。全球关于ROS-1 阳性最大样本量的II期OO -1201研究结果也充分证明了克唑替尼的疗效(有效率68.9% )。此外,2016WCLC上也报道了二代和三代ALK 抑制剂治疗的初步结果。韩国的II期研究表明色瑞替尼有效率62% ,中位PFS10个月,尤其对于未经过克唑替尼治疗的患者,可获得 20.7个月的PFS。而 Lorlatinib也有50%的有效率和 7个月的PFS。近来,相关研究正在探索新型 ROS-1抑制剂Foretinib 表现出对ROS-1激酶的高活性,其具体作用还需进一步研究证实。 RET基因融合 RET基因融合多见于肺腺癌中,至今所报道的RET 基因融合都只见于肺腺癌中,中国人中的发生率约1.6%。已报道的两个RET 融合基因为CCDC6和KIF5B 。目前尚无针对RET基因融合的特异性治疗药物,但是多靶点TKIs 如凡德他尼,索拉非尼,舒尼替尼,Cabozantinib等治疗敏感有效。 Cabeozantinib,一种针对RET 基因和VEGFR-2的小分子激酶抑制剂, II 期临床试验数据显示治疗RET融合有效率38% ,中位PFS7个月(2015ASCO )。与其它融合基因不同的是,RET的不同融合位置治疗效果不一样:LURET 研究中,34例患者接受了凡德他尼治疗,CCDC6 亚型的治疗效果明显优于KIF5B亚型,有效率分别为83% 和20%,中位PFS 分别为8.3个月和2.9 个月。 MET基因异常 MET通路异常较为复杂,包括基因突变,扩增,蛋白过表达,且Met 异常可在诊断时就存在(原发性,发生率低,约3%),也可能在EGFR -TKI治疗后出现(继发性,发生率将近1/3 ),目前认为Met异常与预后不良有关,尤其继发Met 异常是EGFR-TKI 耐药原因之一,但哪一种异常能够作为治疗的预测指标尚无共识。MET抑制剂也种类繁杂,包括非选择性抑制剂(如克唑替尼,Cabozantinib ,Tivantinib,Foretinib 等多靶点小分子TKI)以及专门针对MET 的选择性抑制剂,包括单克隆抗体(如MSC2156119,INC280 ,AMG337,Volitinib 等)和小分子TKI(如Rilotumumab ,LY2875358,Onartuzumab ,ABT-700等)。 前期研究发现c- Met蛋白表达2+或 3+的人群进行Tivantinib或 Onartuzumab治疗并无额外获益。而克唑替尼在MET高扩增( MET/CEP7比率 >5)人群的有效率为67%,明显高于中度扩增( MET/CEP7比率 2.2-5)的17%。有作者认为克唑替尼治疗 C-MET高表达( 3+)患者的有效率也可达46%。还有作者认为无论高表达( 3+)还是FISH扩增均可从治疗中受益,有效率高达 88%。而继发MET改变患者进行与是否伴发 T790M突变有关,克唑替尼仅对C- MET高表达而无T790M突变对患者有效。 INC280则对MeT高扩增的 EGFR——TKI耐药患者有50%的有效率。另一个 MET单克隆抗体Emibetuzmab (LY2875358)用于一线 EGFR基因突变NSCLC 接受厄洛替尼8周治疗后疾病有效控制的 II期随机对照开放性研究表明, MET 高表达人群Emibetuzmab联合厄洛替尼较厄洛替尼单药显著延长 PFS达15.3 个月 。此外, c-MET14 号外显子剪切缺失突变在NSCLC中发生率仅 3%,但在肺肉瘤样癌中的发生率更高些。携带MET 基因14号外显子缺失突变的 NSCLC,能从MET 抑制剂治疗中获得长期生存获益(中位OS 24.6个月),从未接受 MET抑制剂治疗的患者预后不佳(中位OS 仅8.1个月),同时伴有 MET基因扩增的患者预后更差。对MET 基因表达与预后关系更深入的研究及MET抑制剂治疗此类少见基因突变 NSCLC疗效的数据报道,我们继续期待。 其他 NSCLC中的其他罕见基因突变,如NTRK ( neurotrophic tyrosine kinase, 神经营养酪氨酸受体激酶)可在不同肿瘤中发生突变,尤以软组织肉瘤中多见,但在肺癌中却少见。NTRK1, 2 在肺腺癌的发生率分别仅为3.3%, 0.2% 。2017年ASCO 大会上报告了Larotrectinib靶向TRK 融合基因治疗罕见肿瘤的数据结果。55例NTRK 突变囊括了13种肿瘤类型,其中肺癌仅5 例。最新数据表明Larotrectinib在12 种不同的肿瘤中的有效率为78%。最长的缓解时间为23 个月,其中8例缓解时间超过12 个月,16例超过6 个月。这一惊人数据使得Larotrectinib治疗前景瞩目,将会是第一种跨越所有传统定义的肿瘤类型,分子意义上的肿瘤靶向治疗药物。 KRAS基因突变在肺癌中以G12C最常见,虽然 NSCLC中的KRAS突变发生率不低,但由于这些患者的复发率和转移率较高,预后差,化疗效果很不理想,且目前尚无针对 KRAS基因突变的靶向药物,其下游信号通路BRAF ,MEK,ERK /2的抑制剂以及其它信号通路如 mTOR抑制剂,Hsp90 抑制剂等治疗KRAS突变疗效欠佳。 MEK抑制剂Trametinib 联合多西他赛治疗KRAS突变 NSCLC与多西他赛单药比较的III 期临床试验结果表明,二组PFS及 ORR相似,Trametinib 并未提高疗效,研究被提前终止。而另一种MEK抑制剂 Selumetinib联合多西他赛对比多西他赛二线治疗KRAS 突变的NSCLC III期研究( SELECT-1)亦表明,Selumetinib 治疗组RR ( 37%对比 0% )和 PFS ( 5.3对比2.1 个月) 都有较明显提高,但 OS统计学无差异 (9.4 对比 5.2个月)。2016ASCO 报道了第一个靶向KRASG12C 突变的化合物ARS853 在临床前动物试验中表现出较好的抑瘤作用,已经开始进入I 期临床研究。 目前非小细胞肺癌EGFR基因少见突变及 EGFR基因之外的新靶点研究层出不穷。尽管针对NSCLC少见突变的临床研究困难重重,但一种新的科研设计"篮子试验"为我们提供了便利的科研道路, TRK抑制剂Larotrectinib以及 MyPathway等研究便是成功的案例。随着随着越来越多的少见基因突变被发现,非小细胞肺癌的内科精准靶向治疗也会越来越精彩。要求我们需要继续不懈的探索!
TRK基因,全名原肌球蛋白受体激酶,包含NTRK1、2、3三种基因类型,能够编码高亲和力的神经生长因子受体(TRKA,B,C蛋白)。该基因与其他类基因的异常融合(如MRRIP-NTRK1 、CD74-NTRK1)都可以导致结构性的 TRK 激酶活性的改变,从而发挥癌基因的作用。其在很多肿瘤中都有检出率。如在纤维肉瘤中几乎都带有TRK基因的融合,常见癌种肺癌、结直肠癌发病率在1%左右,且跨越成人及儿童。真正达到了"广谱"。 2017年6月美国ASCO会上的LBA2501临床试验展示了一种新型抗癌新药larotrectinib(LOXO101)治疗13种癌种的临床数据,纳入试验的唯一要求是具有TRK基因的融合,治疗有效率76%,且疗效持续时间长久,开始治疗后79%的患者缓解可持续12个月。 入组试验患者癌种:唾液腺癌 (salivary):12 位,肉瘤癌 (sarcoma):10位,婴儿纤维肉瘤癌 (infantile fibrosarcoma):7 位,肺癌(lung):5 位,甲状腺癌(thyroid):5 位,结肠癌(colon): 4 位,黑色素瘤(melanoma):4位,胆管癌(cholangio):2 位,肠胃癌(GIST) :2 位,其它:4 位。 疗效如何? 一般我们研发的针对某一基因的靶向药物很难在不同的癌种中同时都获得很好的临床疗效。而针对TRK的larotrectinib则具有一网打尽的趋势,在纳入的55例所有癌种的患者中总体有效率ORR达到78%,完全缓解率CR达到13%,部分缓解PR达到64%。这类患者的肿瘤缩小都>30%。只有11%的患者出现进展。疗效持续时间超过6个月的高达91%。而且该药的安全性极高,主要的不良反应包括疲劳(30%)、头晕(28%)和恶心(28%),轻度耐受性很好。患者肿瘤缩小或增长的幅度,绝大多数有效的患者肿瘤缩小非常明显。13%的患者出现肿瘤的完全消失。且疗效在不同年龄中都有,试验中包含12例儿童患者,最小的只有4岁,但依然获得了较高的临床缓解。 此外,无论融合基因NTK1,无论何种融合方式,larotrectinib的疗效都稳稳地拿下,通吃TRK基因。 Larotrectinib临床研究的多重意义 两点:1.以篮子式治疗方式(即TRK融合的肿瘤都涵盖)临床试验开展成功。与ASCO前免疫药物KEYTRUDA获批MSI-H泛癌种适应症相近,提示临床打破癌种界限针对特异标志物或基因进行筛查治疗,是否也暗示着以特异标志物或基因为导引性治疗格局的逐步开启。2.该药跨越儿童与成人,在儿童治疗领域意义非凡。 另外,在耐药方面,如同ALK一样,larotrectinib的耐药往往是原位的突变,其新型二代药物LOXO-195很好的解决了此类型的耐药。 可惜的是,该药还未上市,计划2018初提交FDA审批申请。 目前同类药物如TP Therapeutics公司的TPX-0005及Ignyte公司的Entrectinib都在积极开展临床试验,为肿瘤患者带来新的治疗希望。 美国时间2月21日在线的新英格兰医学杂志NEJM上公布了传奇抗癌药larotrectinib(LOXO-101)同时进行的三项安全性和有效性研究结果,对于年龄为4个月至76岁的患者,针对17种不同癌症治疗总体应答率为75%!这无疑是新春过后最振奋人心的重磅好消息!
江苏省肿瘤医院肿瘤内科洪专主任医师 @洪专大夫 周四下午专家门诊,洛杉矶华人Chen 女士来诊,朋友用自己的身份证代她挂号,我才知道,最近一段时间外籍人士来诊都是国内家人朋友代为挂号,上次波士顿大学的Joe女士来诊,无法挂号直接来病房找我。几位华人肺癌给我留下了深刻的印象,是因为不抽烟,腺癌,RET基因融合!要知道中国人肺癌RET基因融合只占到1%不到!当然,如果年轻女性不抽烟的肺腺癌可以达到7-17%!当然,处理这个棘手的问题基因非常麻烦,但我还是比较淡定,治疗原则是精准治疗:区别RET突变类型、针对不同病种、选择控制、尽量不删除! RET是一个原癌基因,全名:RET proto-oncogene:位于10号常染色体长臂(10q11.2),全长60kb,包含21个外显子,编码1100个氨基酸的酪氨酸激酶受体超家族RET蛋白,其突变与多种疾病的发生密切相关,包括多发性内分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasiatypeⅡ,MEN2)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinomas,PTC)、先天性巨结肠及肺腺癌等,其不同的突变类型可导致肿瘤侵袭能力的不同。初步研究表明它介导的信号转导途径较为独特。RET基因4种突变类型与人类多种癌症的发生相关:1、甲状腺乳头状腺癌存在RET基因与其他基因多种重排; 2、多发性内分泌腺瘤2型,家族遗传甲状腺髓样癌等存在7个位点点突变; 3、先天巨结肠疾病与RET基因缺失相关;4、肺癌RET基因融合。近年来关注RET蛋白的结构功能,RET基因突变对RET蛋白功能的影响。随着对RET基因突变研究的深入,RET应该可以成为多种肿瘤精准治疗的靶点。 RET proto-oncogene,激活下游信号通路STAT/PLCγ,促进细胞的存活、迁移和生长。RET基因是钙粘蛋白超家族成员之一,编码一种受体酪氨酸激酶,作为细胞表面分子能够转换用于细胞生长和分化的信号,此基因在神经脊发育中起重要作用,并且由于细胞遗传学的重排原因,在体内和体外均产生致癌性的激活。但是,缺少RET基因的人会得先天性巨结肠症,是因为结肠没有神经控制,就不会蠕动,大便无法排出,结果把肠管撑得很大。所以,RET基因虽然可恨,但不可弃,完全敲除并不是个好主意! RET基因突变与肿瘤的关系密切,上面提到的RET基因所产生的突变与多发性内分泌肿瘤,先天性巨结肠病,以及甲状腺髓样瘤均相关。RET功能增强性的突变,会导致:甲状腺髓样癌,多发性内分泌瘤形成(2A型,和2B型),嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生。 RET基因重排也频繁发生在非小细胞肺癌中,与肺癌的发生发展密切相关。 RET基因融合包含KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4,融合后会导致RET基因的激活,这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的,不吸烟的患者来说,概率可以提升到7%-17%。其中KIF5B-RET融合基因在肺腺癌中的阳性率是1-2%,所以非小细胞肺癌患者靶向用药前最好还是检测KIF5B-RET融合基因,这样才能够有效指导非小细胞肺癌患者的个体化治疗,而目前甚至一些大医院的实验室也只是检测一下组织标本的EGFR、ALK、ROS1等,检测EGFR也只是检测4个基因的外显子而已!殊不知,人有25000至30000基因,4个碱基对不同的排列组合而成30亿个基因数据图谱! RET基因相关药物凡德他尼(vandetanib)是EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶的抑制剂。XL184卡博替尼(Cabozantinib)是VEGFR2, Met, FLT3, Tie2、Kit和RET的强效抑制剂。其他可使用的靶向药物还包含舒尼替尼(sunitinib)和普纳替尼(ponatinib)等酪氨酸激酶抑制剂,这些靶向药物已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。另外,瑞戈非尼(regorafenib)和lenvatinib也是RET抑制剂,临床根据患者的不同基因图谱,不同病种,可以选择使用。 上面提到的几位美籍华人,因为拿到我的方案后在美国治疗,我选择的方案是XL184口服60mg一天一次,毕竟Cabozantinib是美国2015年明星药物! @洪专大夫
江苏省肿瘤医院肿瘤内科洪专主任医师 周四下午我专家门诊,26位患者,看到6点10分,基本都是肺癌,四位带着基因图谱,一位科大生化系教授后入美籍定居波士顿在麻省医学院工作的蒋教授,带来美方的基因检测报告,一看就是高加索人种特征的模版比对,显然存在系统偏差。 最近一段时间,从美国回来请我研判基因的华人已经有七位了,给我感觉,亚洲人种的数据库必须引起美方同行的重视,毕竟已经超过人口比例的10%了。重新检测去除系统偏差是目前的一个选项。 感叹,目前自称是精准医学的很多文章其实混淆了靶向治疗和简单等同于基因检测。关键令人啼笑皆非的是基因检测也只是做了十几个基因的十几个位点,甚至连原发耐药基因都没有去关心,更不要说五六个点位变异类型都不一样,噼里啪啦所谓靶向药物一大堆,靶位在哪都没有搞清楚,你是如何精准的?当然,这种所谓精准只能是坏了精准的名声,患者受益也不大。 其实,真正的精准,是找到驱动肿瘤发生发展的关键基因,放在全基因背景下考量,结合患者实际病史和治疗背景,真实世界的,落地生根的个体化定制的治疗。这其中,离不开三大特征:蛋白质组学、基因组学、大数据。 真实世界中,只要精准,患者没有一个不受益;如果没有受益,临床医生应该首先考虑的是你是不是没有给予患者足够的精准! 记住:只有真正的精准才有最大的临床获益!
江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师 洪专教授肿瘤治疗已经迈入精准时代,目前越来越多的靶向药物问世,更多的患者受益于这种针对性强,副作用小的“个人定制”精准治疗模式,我们研究发现90%以上的肿瘤患者存在着不同程度的基因突变、插入移码、缺失、拷贝数变化以及基因重排、融合等外显子和内含子变异现象。以基因为线索,找出肿瘤发生发展的驱动基因,也就是关键基因,进行转化研究,也就是实验室研判和临床研判,使得患者在正确的时间获得正确的药物治疗,从而达到最佳的治疗效果,最小的毒副作用,最高的生活质量。所以,精准治疗第一步需要做的就是精准的癌症基因检测! 目前国内基因检测机构多达三千余家,拥有一批优秀的大公司,但也存在大量小机构,甚至一个小实验室就可以为患者做癌症全基因检测。对于同一个患者,不同的基因检测公司的检测结果和分析结果均有差异。漏检一个突变基因,错过一种救命的药物,漏掉一项最前沿的临床试验,意味着失去治疗的机会! 美国和中国都是世界癌症研究和治疗最先进的国家之一,是精准治疗和癌症基因研究的先行者,拥有全球最顶尖的核心检测和分析技术。目前美国和中国都拥有一批顶尖癌症基因研究机构,世界最权威的癌症基因检测分析公司,聚集了世界上最优秀的科学家,致力于基因测序的先行者。但是,目前全美临床基因研判师不超过十名,而我从美国回来前中国竟然无一名临床基因研判师!中国有全球领先的检测技术没有临床研判师是制约中国精准医学快速发展的最大瓶颈!另一个缺失是大数据库,目前中国还没有中国亚洲人种的全面的权威的基因数据库,帮助患者找到最全面最精准的突变靶点。 实验室研判师方面中国和美国同样拥有庞大的基因专家、病理专家、肿瘤学家研究团队进行数据分析。从只拥有十几个人,到数百名分析团队,拥有庞大的专家分析团队和数据库,能够保证根据每一个患者的病情,帮助肿瘤医生找到最合适的靶向药物,为患者提供最全面的药物治疗方案及最新的临床试验! 如何选择基因检测至关重要! 尽量选择权威基因检测专家,不同级别的基因检测从检测设备、数据分析、专家团队、临床匹配等各个方面都具有天壤之别,一次高质量的全基因组测序能让患者在肿瘤治疗中全程受益!所以尽量选择全基因检测,全面了解突变情况!如果经济能力允许下,尽量选择全基因检测,方便医生全面了解基因信息! 一般癌症患者的病理标本非常有限,同样大小的组织,仅检测几个靶点浪费了宝贵的资源。全面了解癌症患者基因突变情况,为未来整个治疗过程提供分子学证据。 未来出现新的靶点和靶向药物时,需要重新获取患者的肿瘤组织进行基因检测,这对于很多患者非常困难。 肿瘤可以异病同治:癌症这种基因病是可以异病同治的!研究证实,具有相同基因改变的不同器官肿瘤患者,可以接受相同的药物治疗并获益。目前全球有大量的临床试验正在针对不同肿瘤的靶点进行治疗,仅检测几个确定的靶点,患者在现有药物耐药后,可能会丧失了许多新药物的治疗机会。 通过二代测序技术,实时动态的液态ctDNA检测,只需要抽血5-10ml ,检测与实体肿瘤发生相关的所有基因改变。明确每一个癌症患者的基因改变,并提供相关的靶向药物信息和临床试验信息,帮助决定治疗方案。检测实体瘤中常见的癌症相关基因,最近的基础和临床研究表明这些基因在实体瘤中会发生改变,包括碱基替换,插入,删除,拷贝数的改变和融合。 实用型临床热点基因检测的费用一般在16800至20000元左右。大约需要2周时间。 对所有分子变异类型的检测敏感性和特异性进行优化,包括碱基替换、插入、缺失、局部扩增和基因融合! 而最终检测结果必须有临床研判师分析,决定临床治疗措施的选择和实施! 精准检测是精准医疗的第一步!临床研判师是你治疗是否精准的终极关键!
洪专(著) 肿瘤医学论坛报 晚期肺癌治疗30年回顾,引领精准医学时代的到来 从1983-1994明确了含铂方案优于非铂方案。1995-2004明确了两药方案优于单药方案、优于三药方案,Schiller,2002的ECOG1594研究发现,如果未加选择,晚期肺癌患者三代化疗药物TP、DP、GP、TC方案疗效并无差异。至此,SWOG9503研究、ScaILCP研究、TAX326等研究说明:细胞毒药物包括长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇和多西紫杉醇等化疗用于非小细胞肺癌治疗出现“疗效平台”。JMDB研究又告诉我们如果未加选择,吉西他滨和培美曲塞方案疗效没有差异,如果简单用病理类型选择患者,腺癌培美曲塞优于吉西他滨,鳞癌吉西他滨优于培美曲塞,说明选择和锁定优势人群很重要。ECOG4599研究TC方案联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗,首次把晚期肺腺癌MST延长至12.3月。2009的IPASS一线选择吉非替尼对比TC方案化疗,EGFR突变阳性PFS显著延长。该研究结果被NEJGSG002研究和WJTOG 3405研究等多项临床研究结果证实。 女性、腺癌、不吸烟成为IPASS优势人群,EGFR突变阳性成为分子靶向治疗的靶点,选择EGFR19外显子缺失突变或L858R突变一线选择TKI治疗,厄洛替尼无论在亚洲人种的OPTIMAL研究或者欧洲高加索人种的EURTAC研究均证明PFS显著延长,前者13.7 vs 4.6个月,后者10.4 vs 5.4个月,两者均P<0.0001。2011的ICOGEN研究证明埃克替尼和吉非替尼在EGFR突变人群疗效相似,且显示出更好的安全性。埃克替尼IV研究ISAFE与ICOGEN研究的结果一致。EGFR灭活剂阿法替尼是二代TKI,LUX-LUNG系列研究最终让EGFR突变优选TKI治疗尘埃落定,我们仍然有理由期待目前正在开展的埃克替尼一线治疗与化疗对比又加上维持治疗的CONVINCE研究。 精准医学定义 精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式,本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类,最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,提高疾病诊治与预防的效益。 随着传统药物开发途径的不断枯竭,研究人员越来越多地开始尝试基于个人基因或环境的个体化疗法。目前,美国政府计划将之付诸于实践。1月20日,美国总统Barack Obama在国情咨文中正式宣布了精准医学计划(Precision Medicine Initiative)的项目。他表示,美国已经消除了脊髓灰质炎,亦已绘制出了人类基因组图谱,希望这项计划——在合适的时间给予患者合适的治疗——能继续引领医学进入全新的时代。 精准医学时代的诊疗流程 精准医疗的需求是由许多疾病的异质性本性所驱动的。新的诊断检测对疾病进行了重新分类,具有重要的预后意义。当可获得靶向治疗时,临床研究可评估疗效、安全性和性价比,从而推动临床指南的修改。临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。当临床执行时,这些人中的每个群体都有不同的视角、角色和动机。临床研究证明:基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS。在伴有已确定驱动突变的患者中,接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长,多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究。肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合。对于腺癌患者突变情况已经比较明确,针对肺鳞癌的NCI LungMAP研究,对感兴趣的>300个基因组靶点进行NGS含量测定,覆盖35个基因的内含子,收集所有鳞癌患者临床和NGS数据,评估检测使用率、含量测定失败率和检出的基因组变异率,NGS用于肺鳞癌检测可行性研究。 肺癌下一步的精确诊断,从初始检测到实时监测 分子学特征和再活检与肺癌治疗的整合,动态监测经EGFR-TKI治疗的EGFR突变,NSCLC 61例患者血浆DNA的EGFR突变状态,所有血浆检测EGFR+ 患者,在接受EGFRTKI治疗后2月,血浆EGFR突变含量显著下降(>50%)。治疗后3~13个月期间,15例患者发现T790M二次突变,此时CT检查并未发现进展。临床出现T790M后可换三代TKI。通过NGS发现C797S/C797G突变为第三代TKI药物AZD9291的获得性耐药突变,出现C797S后,如果C797S和T790M不同步,可以联合使用一代及三代TKI,细胞学研究发现AZD9291和CO1686均不能有效打击同步携带T790M和C797S的肿瘤细胞,有临床数据显示使用西妥昔单抗有可能可以获得部分响应。2015年ASCO会议报道EGFR-TKIs新耐药机制,MET基因14外显子缺失,EML4-ALK抑制剂克唑替尼可能有效和NF1基因失活突变MEK抑制剂可能有效。肺癌精准诊断的第一步是明确患者的基因突变状态,随后就需要通过二次活检及血液检测把初始检测变为实时监测。 肺癌靶向治疗药物进展 第三代EGFR-TKI已经初步确立了临床疗效,第二代ALK抑制剂Alectinib治疗克唑替尼耐药患者的Ⅱ期研究(NP28673)(n=122)患者的缓解率高(50%)中位PFS达到8.9个月,CNS的DCR高达83%,所有CNS转移患者的CNS完全缓解率27.4%,初治CNS转移患者的CNS完全缓解率43.5%,可测量病灶CNS转移患者的CNS完全缓解率57.1%,主要不良反应表现为转氨酶升高,肌肉痛、疲劳等,19.6%患者因不良事件中断治疗。以c-Met 过表达为靶点克服 EGFR-TKI获得性耐药研究,c-Met 阳性±T790M分子靶向治疗疗效,11例c-Met 过表达患者接受TKI+c-Met抑制剂治疗,缓解率(RECIST)45.5%,疾病控制率54.5%,疾病进展45.5%,其中5例c-Met 过表达且不伴T790M的患者,疾病控制率为100%,9例c-Met /T790M 阳性并存患者无效。抗PD-L1抗体-MEDI4736治疗NSCLC的安全性和临床活性研究结果:PD-L1状态与肿瘤缓解情况,同时在鳞癌和非鳞癌中观察到活性,PD-L1+肿瘤的活性更强,初步数据提示PD-L1+患者的缓解率及OS好于PD-L1-患者,PD-L1+患者的ORR高于PD-L1-患者,鳞癌患者的ORR高于非鳞癌患者。 全美干预性癌症临床研究中药物精准研究所占比例 精准医学研究以患者基因异常改变为入组标准,回顾分析了2005-2013年在Clinical Trials注册的癌症临床研究,临床研究中精准研究所占比例:2006年的3%,2011年的11%,2013年的16%。肺癌根据生物标志物EGFR、ALK、KRAS设计的精准医学研究的比例最高达85%。未来临床研究设计:“伞状”是对同一瘤种不同驱动基因,使用相应靶向药物的研究;“篮状”是对不同瘤种相同驱动基因,使用同一靶向药物的研究。